قسمت اول

مقدمه:

«ریچارد فاینمن » طی یک سخنرانی در همایش جامعه فیزیک آمریکا در سال 1959 در مؤسسه تکنولوژی (فن آوری) کالیفرنیا، اولین ایده ها در مورد، فن آوری نانو را مطرح کرد: «آنچه من می خواهم به شما بگویم» مسأله دستکاری و کنترل اشیاء در مقیاس کوچک است. تردیدی وجود ندارد که در نوک یک سوزن آن قدر جا هست که بتوان تمام دایره المعارف بریتانیکا را در آن جا داد».
با توجه به امکانات علمی آن زمان، سخنرانی فاینمن کاملا نظری و ظاهرا غیرعملی به نظر می رسید. چرا که ساخت اتم ها یا ملکول های منفرد غیر ممکن به نظر می رسید.
با اختراع میکروسکوپ نگاه روبشی (stm) و میکروسکوپ نشانگر روبشی (sp) پیشرفت های زیادی در زمینه شیمی ملکولی رخ داد و کم کم کار کردن با ملکول ها عملی شد و فن آوری نانو پا به عرصه وجود گذاشت. فن آوری نانو عرصه پیچیده و غیر قابل باور، اما عملی و ممکن ابتدای قرن بیست و یکم می باشد که جهان امروز را درخواهد نوردید و بنیان تازه و جدیدی در عرضه محصولات شکل گرفته به دست بشر را معرفی خواهد کرد. این فن آوری در بیشتر حوزه های فن آوری تاثیر چشمگیری داشته و به نظر می رسد در سال های نه چندان دور، تغییرات بنیادی در علم و صنعت ایجاد کند. البته فن آوری نانو هنوز دوران بلوغ خود را طی نکرده است، اما با توجه به کاربردهای گسترده این فن آوری در علوم مختلف از هوا و فضا، الکترونیک، تولید مواد گرفته تا پزشکی و داروسازی، آینده درخشانی را می توان برای آن متصور بود.
در این مقاله، کاربردهای مختلف این فن آوری در پزشکی مورد بحث و بررسی قرار خواهد گرفت.

تعریف

واژه فن آوری نانو اولین بار توسط نوریوتاینگوچی – استاد دانشگاه علوم توکیو در سال 1974 معرفی شد. او این واژه را برای ساخت مواد دقیقی که تلورانس ابعادی آنها در حد نانومتر باشد به کار برد.
فن آوری نانو واژه ای است کلی که به تمام فن آوری های پیشرفته در عرصه کار با مقیاس نانو اطلاق می شود. معمولا منظور از مقیاس نانو در اینجا ابعادی در حدود 1 تا 100 نانومتر می باشد (1 نانومتر یک میلیاردیم متر است).
در حالی که تعاریف زیادی برای فن آوری نانو وجود دارد، اما NNI تعریفی برای فن آوری نانو ارائه می دهد که در برگیرنده هر سه تعریف ذیل باشد:
- توسعه فن آوری و تحقیقات در سطوح ملکولی در مقیاس 1 تا 100 نانومتر
- خلق و استفاده از ساختارها، ابزارها و سیستم هایی که به خاطر اندازه کوچک آنها خواص و عملکرد نوینی دارند.
- توانایی کنترل یا دستکاری در سطوح اتمی
- بنابراین، فن آوری نانو فن آوری جدیدی است که بر پایه دستکاری تک تک اتم و ملکول ها استوار است، بدین منظور که بتوان ساختاری پیچیده را با خصوصیات اتمی تولید کرد.

نانو پزشکی

نانو پزشکی عبارت است از به کارگیری فن آوری نانو برای منافع سلامت انسان و بهزیستی او، استفاده از نانو تکنولوژی در بخش های مختلف درمانی و پزشکی انقلاب ایجاد کرده است. ذرات نانو با ابعاد 1 تا 100 نانومتر طراحی و در تشخیص، درمان و تولید ابزار و وسایل پزشکی استفاده شده اند. در حال حاضر این امکان وجود دارد که درمان در سطح ملکولی با کمک این ابزار تحقق یابد. بنابراین، درمان بیماری و مطالعه روند بیماری زایی (پاستور) بیماری ها نیز امکان پذیر شده است
داروهایی که در حال حاضر استفاده می شوند از محدودیت عمده ای به نام «عوارض جانبی» رنج می برند که معمولا به علت عدم اختصاصی عمل کردن دارو اتفاق می افتد. همچنین اثر بخشی بسیاری از داروها، نیز، مثل داروهایی که در شیمی درمانی سرطان یا درمان دیابت استفاده می شوند، بسیار کم است. بنابراین، تولید داروهایی با درجه اختصاصیت بالاتر اثر بخشی را بهبود می دهد و عوارض جانبی را به حداقل می رساند.
در زمینه روش های تشخیص بیماری ها نیز، افزایش درجه حساسیت ابزارها و وسایل می تواند کمک شایانی به تشخیص بیماری در ابتدای بیماری می کند و بنابراین پیش آگهی بیمار و شانس درمان یا زنده ماندن بیمار افزایش می یابد.

وضعیت درمان در حال حاضر

مهمترین عواملی که در نتیجه درمان یک بیمار اثر می گذارند عبارتند از اثربخشی و ایمنی (سلامت) دارو. این عوامل در دارو درمانی بیماری هایی چون سرطان بسیار مهمتر و چشمگیرتر هستند. داروهای مورد استفاده در شیمی درمانی سرطان اختصاصیت بسیار پایینی دارند و سمیت بالا مثل سرکوب مغز استخوان، عوارض گوارش، ریزش مو، سمیت کلیوی، عوارض قلبی و.. ایجاد می کنند. به طور مشابه دارودرمانی دیابت نیز با کنترل ناکافی قند خون مواجه است. در دسترس بودن اشکال غیرتزریقی انسولین می تواند موجب رشد دارو رسانی مناسب این بیماری شود. در زمینه تشخیص و ردیابی سرطان نیز روش های موجود کافی و کاملا دقیق به حساب نمی آیند، در حالی که تشخیص به موقع بیماری نقش مهمی در درمان بیماری خواهد داشت.

فن آوری نانو و کاربردهای پزشکی

توسعه سیستم های دارورسانی جدیدتر بر پایه فن آوری نانو برای درمان سرطان، دیابت، عفونت های قارچی و بررسی و ژن درمانی مورد بررسی قرار گرفته است. عمده ترین مزایای این روش های درمانی عبارتند از: هدف گیری اختصاصی دارو و بنابراین عملکرد اختصاصی دارو و همچنین ایمنی و سلامت بیشتر.
فن آوری نانو همچنین در روش های تشخیصی، به عنوان مواد حاجب، رنگ های فلورسنت و نانو و ذرات مغناطیسی استفاده شده اند.

انواع نانو ذرات مورد استفاده در پزشکی
لیپوزوم ها

لیپوزوم ها در اواسط دهه 1960 کشف شده اند و امروزه از مهمترین ابزارهای دارورسانی در مقیاس نانو به حساب می آیند. لیپوزوم ها نانو ذرات کروی با یک غشاء لیپیدی دو لایه هستند. نشان داده شده است هنگامی که داروهای شیمی درمانی سرطان و دیگر داروهای سمی مثل آمفوترسین B و هامیسین، به صورت لیپوزیوم استفاده می شوند اثر بخشی و ایمنی بسیار بیشتری در مقایسه با فرآورده های معمولی این داروها دارند.
لیپوزوم ها دارای دو بخش هستن. بخش مرکزی که پوشیده از آب است و غشاء دو لایه که لیپیدی است. معمولا داروهای محلول در چربی در بخش غشاء لیپیدی دولایه که لیپیدی است. معمولا داروهای محلول در چربی در بخش غشاء لیپیدی و داروهای محلول در آب در بخش آبی مرکزی قرار می گیرند.
مهمترین مشکل در استفاده از لیپوزوم ها، تخریب سریع و حذف آنها از گردش خون توسط ماکروفاژهای کبدی است. این مورد موجب کاهش طول اثر داروهایی که با خود حمل می کنند می شود. این مشکل را می توان با پنهان کردن لیپوزوم ها از طریق پوشاندن آنها با موادی مثل پلی اکسی اتیلن، که موجب مهار بلغ لیپوزوم ها توسط ماکروفاژها می شود، برطرف کرد. یک راه دیگر، افزایش زمان حضور لیپوزوم ها در گردش خون، اضافه کردن موادی مثل کلسترول، لیپیدی های پلی آکریلامید و نییل پیرولیدون و.. به آنها است.
یکی از مهمترین قابلیت های لیپوزوم ها آن است که می توان طوری آنها را طراحی کرد که یک بافت یا اندام اختصاصی را هدف گیری کنند. با این کار دارو به صورت کاملا اختصاصی عمل کرده و به علت کاهش یا عدم تاثیر دارو بر سایر بافت ها ایمنی بهتری حاصل می شود. هدف گیری لیپوزوم به دو صورت فعال و غیر فعال انجام می شود. روش غیر فعال در واقع انتخاب طبیعی لیپوزوم برای حضور در یک بافت است. برای مثل عروق خوبی در تومورها ساختار بسیار ضعیف دارند و عبور و مرور مواد از خون به این بافت ها با سهولت بیشتری رخ می دهد. لذا داروهای محصور در لیپوزوم ها به طور خود به خودی تجمع بیشتری در تومور می یابند و اثر دارو بر این بافت ها بیشتر از سایر بافت ها می شود.
در هدف گیری فعال از ایمونولیپوزوم ها و لیپوزوم های هدایت شونده با لیگاند استفاده می شود. ایمونو لیپوزوم ها لیپوزوم هایی هستند که یک آنتی بادی اختصاصی (مثلا آنتی بادی یک آنتی ژن توموری) به آنها متصل شده است. آنتی بادی های مختلفی را می توان به لیپوزوم ها وصل کرد و با توجه به نوع آنتی بادی آن را برای بافت یا سلول مشخصی اختصاصی کرد.

همچنین لیپوزوم های غیر پنهان و یا پنهان شده با پلی اکسی اتیلن را می توان به آنتی بادی متصل نمود و محدودیتی در این مورد وجود ندارد. این ایمونولیپوزومها هنگامی که وارد بدن بیمار می شوند به بافت هدف رسیده و در آنجا تجمع می یابند.
لذا اختصاصیت دارو و اثر بخشی در این روش به حداکثر و عوارض سمی و جانبی به حداقل می رسد. بنابراین ایمنی استفاده از این داروها بسیار بالاست. روش دیگر به اختصار ADEPT نامیده می شود به این صورت است که لیپوزوم ابتدا به یک آنزیم متصل می شود که این آنزیم مسئولیت فعال کردن یک پیش دارو به فرم فعال خود را دارد. سپس این مجموعه (لیپوزوم + آنزیم) به یک آنتی بادی اختصاصی (مثل یک آنتی ژن توموری) متصل می شود. این دارو را باید بعد از تجویز پیش داروی اصلی تجویز کرد.

بعد از تجویز آنتی بادی کمپلکس لیپوزومی را به سمت تومور هدایت و در آنجا آنزیم پیش دارو را به فرم فعال دارو تبدیل می کند و سلول توموری را از بین می برد. بنابراین، تبدیل پیش دارو به فرم فعال در سایر بافت های سالم رخ نمی دهد و بنابراین، عوارض سمی به حداقل می رسد. دو داروی ضد سرطان به نام های اپی روبیسین و دو کسوربیسین با چنین روشی در حال مطالعه هستند.
در روش هدف گیری لیپوزوم با استفاده از لیگاند، لیپوزوم به یک ملکول شیمیایی (لیگاند) متصل می شود که به کمک آن به ساختمان هدف هدایت می شود. برای مثال در سرطان تخمدان، گیرنده های فولات به وسیله بافت توموری بیان بیش از حد پیدا می کنند. لذا برای دستیابی به این تومورها می توان لیپوزم ها را به فولات متصل کرد تا لیپوزوم و داروی موجود در آن را به سمت تومورهای تخمدانی هدایت کند. همچنین در درمان بیماری لشمانیا (ایجاد شده توسط یک میکروارگانیسم به نام لشمانیا) از روشی مشابه استفاده شده است. در این روش لیپوزوم حاوی داروهای هامیسین به مانوسیل متصل شده اند تا ماکروفاژهای انسانی حاوی لشمانیا را شناسایی کند.
در ژن درمانی نیز از اتصال آسیالوفوتین به لیپوزوم برای هدف گیری سلول های کبدی استفاده شده است.

نانو سوراخ ها

نانو سوراخ ها (NAnoreres) در سال 1997 به وسیله دسایی و فراری طراحی شدند و شامل قطعاتی با تراکم بالای سوراخ هایی با ابعاد حدود 20 نانومتر هستند. این سوراخ ها اجازه می دهند اکسیژن، گلوکز، انسولین و... از آنها عبور کند ولی اجازه عبور به سلول ها یا درشت ملکولهایی مثل آنتی بادی ها را نمی دهند. لذا نانو سوراخ ها می توانند به وسیله های برای حفاظت بافت های پیوند شده از سیستم ایمنی میزبان استفاده شوند. با این کار درشت ملکولهای سیستم ایمنی مثل آنتی بادی ها امکان دسترسی به بافت و رد پیوند را ندارند ولی در عین حال بافت به طور کامل قادر است وظایف فیزیولوژیک خود را انجام دهد.
در درمان دیابت وابسته به انسولین از چنین روشی استفاد شده است. در این روش سلول های متای پانکراس (لوزالمعده) داخل نانو سوراخ ها بسته بندی می شوند و سپس به بدن فرد دیابتی پیوند می شوند. این بافت مواد مغذی خود را بافت های اطراف تأمین می کند. و در عین حال از دسترس سیستم ایمنی به دور است و بنابراین پس زده نمی شود و انسولین مورد نیاز بیمار را بدون مشکل تأمین کند. یکی دیگر از کاربردهای نانو سوراخ ها استفاده از آنها در تعیین توالی نوکلئوتیدهای DNA است.
گروه برانتون در دانشگاه هاروارد روی نانوسوراخ های اصلاح شده ای که توانایی داشتند رشته های DNA را بر پایه توالی جفت بازها تمایز دهند، کارکردند. نانوسوراخ ها همچنین می توانند طوری طراحی شوند که نوکلئوتیدهای حاوی بازهای پورینی را از نوکلئوتیدهای حاوی بازهای پیریمیدنی تشخیص دهند. علاوه بر این ها، برای تفکیک و شناسایی بازها در طول DNA از اتصاف الکترودهای هدایت کننده الکتریسیته در سطح نانوسوراخ ها استفاده شده است. چنین روشی می تواند یک هزار بار در هر ثانیه در هر سوراخ شناسایی کند. این روش می تواند برای تعیین توالی ژنوم با قیمتی بسیار پایین و دقت بالا استفاده کرد.

فولرن ها

فولرن ها از آلوتروپ های کربن هستند که باکی بال نیز نامیده می شوند. فولرن ها در سال 1985 کشف شدند. فولرن Buckminster معروفترین فولرن با اندازه 7 آنگستروم (در قطر) و به شکل یک توپ فوتبال است که 20 شش ضلعی و 12 پنج ضلعی در ساختمان آن قابل مشاهده است.

انواع فولرن ها

- فولرن های قلیایی: فولرن هایی هستند که در بین آنها فلز قلیایی وجود دارد. فولرن ها ماهیت الکترونگاتیو دارند. بنابراین یک فلز الکتروپوزیتیو قادر به کشیدن الکترونهای آنها به سمت خود است.
- فولرن های اندوهدرال: این فولرن ها یک اتم مشخص می تواند در داخل فولرن ها قرار گیرد. اگر این اتم، یک اتم فلزی باشد آن را متالوفولرن می گوییم. به علت اندازه کوچک فولرن60c (فولرنی با 60 اتم کربن در ساختمان خود) سنتزاندوهدرال آن دشوار است. اما فولرن های بزرگ تر مثل82 c و 84 c برای سنتز فولرن های اندوهدرال استفاده شده اند.
متافولرن های اندوهدرال می توانند برای اهداف تشخیصی به عنوان ماده. حاجب در MRI و دیگر روش های تشخیصی استفاده شوند. زمانی که فلز رادیواکتیو داخل باکی بال محصور می شود سمیت کمتری ایجاد می کند و ایمن تر هستند. این روش همچنین می تواند برای تصویربرداری از اندام ها به عنوان ردیاب رادیواکتیو به کار گرفته شود. فولرن های اگزوهدرال: این فولرن ها به وسیله واکنش های شیمیایی بین فولرن ها و دیگر گروه های شیمیایی بین فولرن ها و دیگر گروه های شیمیایی ساخته می شوند این دسته فولرن ها، فولرن های عملکردی نیز نامیده می شوند. چنین فولرن هایی می توانند به مواد حساس کننده به نور فوتودینامیک تراپی برای درمان سرطان ها استفاده شوند. این فولرن ها گونه های واکنشگرا اکسیژن را هنگام تحریک شدن با نور آزاد می کنند و سلول های هدف را می کشند. این روش هم اکنون به عنوان ماده ای با خواص ضد میکروبی نیز در دست تحقیق است. فولرن ها با روش مشابه روش فوق می توانند موجب از بین رفتن غشاء سلولی به خصوص در باکتری های گرم مثبت و مایکوباکتری ها شوند.
- هتروفولرن ها: فولرن هایی هستند که با یک تعداد بیشتری اتم کربن، در آنها با اتم های دیگر مثل نیتروژن یا بور جایگزین می شود.
فولرن هابرای انتقال داروهای ضدویروس، آنتی بیوتیک ها و داروهای ضد سرطان در دست تحقیق هستند. فولرن ها همچنین به عنوان گیرنده رادیکال آزاد، در نتیجه حضور تعداد زیاد پیوندهای دوگانه که در ساختمان هسته آنها، نیز عمل می کنند. مشخص شده که فولرن ها یک فعالیت حفاظتی در برابر آسیب های میتوکندری القاء شده به وسیله رادیکال های آزاد عمل می کنند. این خواص می توانند در درمان سرطان استفاده شوند. فولرن ها پتانسیل تحریک پاسخ سیستم ایمنی و تولید آنتی بادی های اختصاصی ضد فولرن را دارند. مطالعات حیوانی با فولرن های 60 C متصل به تیروگلوبین یک پاسخ ایمنی اختصاصی c 60 را تولید کرد که توسط روش ELTSA قابل ردیابی بود. این خاصیت می تواند برای طراحی روش ها برآورد سطح فولرن ها در بدن، هنگامی که برای اهداف تشخیصی یا درمانی استفاده می شوند به کار برده شود. در تزریق داخل وریدی، فولرن ها بدون تغییر از کلیه دفع می شوند.
مشتقات محلول در آب فولرن ها، در مقایسه با اشکال نامحلول در آب آنها سازگاری زیستی بیشتری دارند و پتانسیل سمی کمتری تولید می کنند حتی در دوزهای بالاتر، علاوه بر اینها، درجه خلوص فولرن ها عامل مهمی در تعیین قیمت آنها است و فولرن های بسیار خالص، بسیار گران هستند و کاربرد پزشکی آنها نامحدود است.

نانو تیوب ها

نانوتیوب های کربنی در سال 1991 کشف شدند. این ترکیبات ساختمان های لوله ای شکل هستند که سطح خارجی آنها یک ورقه با ساختمانی مانند گرافیت است که به صورت استوانه پیچیده است و یک یا دو سر آنها توسط باکی بال بسته شده است.
نانو تیوب ها به دو صورت وجود دارند: الف: نانوتیوب های دارای یک دیواره کربنی که به اختصار SWCNT نامیده می شود. ب: نانوتیوب هی دارای چند لایه کربنی متحدالمرکز که به اختصار MWCNT، نامیده می شوند.
SWCNT ها دارای قطر داخلی 1 یا 2 نانومتر هستند. SWCNT ها قطری بین 2 تا 25 نانومتر دارند و فاصله بین دیواره های آنها 0/36نانومتر است. طول نانوتیوب ها متفاوت است و می تواند از یک میکرومتر تا چند میکرومتر متغیر باشد.
نانوتیوب ها پایداری بسیار خوب و دوام بالایی دارند و بنابراین مورد توجه زیادی به عنوان حامل های دارویی هستند.
به کمک اتصال آنتی بادی های اختصاصی به نانوتیوب ها و یا با افرودن مواد فلورسنت و مواد رادیواکتیو به آنها می توان به اختصاصیت سلولی دست یافت.
ورود نانوتیوب ها به داخل سلول می تواند به واسطه آندوستیوز یا با الحاق با غشاء سلولی صورت پذیرد.
برای افزایش پایداری نانوتیوب ها کربن، می توان به آنها گروه های کربوکسیلیک یا آمونیوم اضافه کرد.
از نانوتیوب ها برای انتقال پپتیدها، نوکلئیک اسیدها و دیگر ملکول های دارویی استفاده شده است. از جمله نانوتیوب های کربنی متصل به رادیونوکلئوتید ایندیوم – 111 برای کشتن سلول های سرطانی به طور انتخابی، در دست مطالعه است. همچنین نانوتیوب های حاوی آمفوترسین B نشان داده اند که در مقایسه با تجویز آمفوتریسین B به تنهایی، دارو را به مقدار بیشتر به داخل سلول ها می رسانند. اثر بخشی نانوتیوب های آمفوتریسین B به عنوان یک داروی ضد قارچ در مقایسه با آمفوتریسین B به تنهایی بهتر بوده است و حتی روی نژادهای که به آمفوتریسینB مقاوم بوده اند نیز موثر بوده است. علاوه بر اینها، سمیت نانوتیوب های آمفوتریسین B برای سلول های پستانداران کمتر از آمفوتریسین B به تنهایی بود.
از توانایی نانوتیوب ها برای حمل DNA در عرض غشاء در مطالعات ژن درمانی استفاده شده است. DNA می تواند به سر نانوتیوب ها متصل شده و یا در داخل آنها قرار گیرد. پارتو و همکارانش، نشان دادند هنگامی که ژن بتاگالاتوزید از طریق نانوتیوب ها به داخل سلول منتقل شود بیان آن بیشتر از حالتی است که DNA به صورت برهنه وارد سلول گردد. یک مزیت استفاه از نانوتیوب ها در ژن درمانی آن است که این روش موجب برانگیختن پاسخ سیستم ایمنی نمی شود در حالی که انتقال ژن از طریق ناقل های ویروسی موجب تولید واکنش های ایمنی می شد.
مطالعات خاموش کردن ژنها با استفاده از RNA کوچک مداخله کننده (SIRNA ) یک روش درمانی نسبتا جدید هستند که سلول های توموری را به طور انتخابی از بین می برند. استفاده از SWCNT های متصل به SIRNA می تواند برای خاموش کردن ژن ها استفاده شود.
در یک سری مطالعات جدید نیز استفاده از نانوتیوب ها در تولید واکسن ها مورد مطالعه قرار گرفته است. مشاهده شده است که هنگامی که نانوتیوب های کربن، به استثناء انواع استیله آنها، به یک پپتید متصل باشند، پاسخ ایمونولوژیک بیشتری در مقایسه با پپتیدهای آزاد تولید می شود. از این خاصیت می توان در تولید واکسن ها، به منظور افزایش پاسخ سیستم ایمنی علیه یک آنتی ژن و در نتیجه افزایش اثر بخشی واکسن استفاده کرد. علاوه بر این مشخص شده است که ترکیبات متصل شده به نانوتیوب ها اثر بخشی روش های تشخیصی مثل ELISA را نیز افزایش می دهند. لذا از آنها می توان برای طراحی حسگرهای زیستی استفاده کرد.
اشکال نامحلول در آب نانوتیوب ها مثل نانوتیوب کربنی Pristine سمیت invitro بسیار بالاتری نسبت به انواع قابل حل در آب نانوتیوب ها دارند.
منبع: مجله اطلاعات علمی شماره 368